2004年，国务院通过《中长期铁路网规划》中“四纵四横”客运专线之一的杭州—长沙客运专线。
2005年6月杭州—长沙客运专线得到国家批复。专线从浙江杭州开始，经过江西南昌到达湖南长沙，全长883.28公里，总投资为1161.16亿元。
2008年7月初，铁道部在中央安排下重新制定了新的《中长期铁路网规划》。向西途经贵州贵阳延伸至云南昆明，并将沪杭段纳入。全路最终形成总长2266公里的沪昆高速铁路。2008年11月，国家出台4万亿经济刺激计划，该项目列入铁路建设名单行列。
2009年2月26日，沪昆高铁沪杭段率先开工，同年12月22日，杭长段开工，次年9月，长昆段开工。
沪杭段已于2010年10月26日通车；南昌至长沙段于2014年9月16日通车。
2014年12月10日起沪昆高速铁路杭州东至南昌西段正式开通运营。至此，杭州东至长沙南高铁全线开通运营。
2014年12月16日8时40分，G6409次首发列车由长沙南站前往怀化南站，列车风驰电掣驶向大湘西。1小时41分钟后，列车平稳抵达怀化火车南站，沪昆高铁湖南段正式开通运营。
2015年4月9日，中国铁路总公司再次给沪昆高铁贵州段配属的两组CRH380A动车组抵达贵阳。据介绍，这两组动车组于4月7日从武汉出发，4月9日晚21时许到达贵阳北动车所，一组型号是CRH380A-2764、另外一组是CRH380A-2765，均为全新动车组，加上之前已经到达的两组，目前贵阳北动车所已有4组CRH380A动车组。
2015年4月19日，中国铁路总公司“和谐号”CRH380AJ—0202高速综合检测列车（简称动检车，俗称“黄医生”）首次在沪昆高铁贵长客专以时速330公里试跑，这是本次联调联试的最高速度，也是迄今为止贵州高铁最高试验速度。贵阳北至凯里南全程用时仅32分钟。
2015年4月21日，根据计划，除了CRH380AJ-0202高铁综合检测列车（简称动检车，俗稱：黄医生）继续在贵阳北站至三穗站区间进行逐级提速试跑外，还将首次进行动车组重联（2组动车连接在一起）试跑。
2015年6月18日，沪昆高铁长昆（新晃西至贵阳北）段开通运营。沪昆高铁的长昆贵阳北至黔滇两省交会段预计2016年6月中旬完成；云南段（黔滇两省交会处至昆明南）铺轨已经于2015年12月25日展开，2016年4月28日完成铺轨[5]。
2016年6月16日下午，随着中国中铁五局的牵引机车将最后一段500米长钢轨顺利铺设在沪昆高铁贵阳枢纽工程段圣泉特大桥上，历时8年分段建设、分段开通运营的沪昆高铁实现全线轨通，为年底全线通车运营奠定了坚实基础[6]。
2016年7月5日，沪昆高铁云南段启动联调联试工作，标志着沪昆高铁全线通车运营进入倒计时[7]，
2016年12月28日，沪昆高铁贵阳北－昆明南463公里路段於當日通車，沪昆高铁全线貫通，从上海到昆明，運行時間由過去的35小时34分钟[8]，縮減至約10小时[9][10]。沪昆高铁云南段开通后，昆明南站于12月28日10时开行往贵阳北站方向的首发动车，当天开行昆明南至贵阳北的高速动车组列车6.5对、昆明南至长沙南的高速动车组列车1对[11]。而昆明南站经沪昆高铁前往其他城市方向的列车则于2017年1月5日铁路实行新的列车运行图后开行[12]。
2025年7月1日，沪昆高铁杭长段正式按350km/h运营，并安排开行停站少、速度快、旅时短的标杆列车46列，较现图增加36列，每日7时至18时间的整点时段，安排上海地区始发1至3列标杆列车，满足不同时段旅客高品质出行需求，沿线主要城市间旅行时间明显压缩，进一步密切长三角与中西部地区联系。调图后，上海至南昌、长沙分别最快2小时46分、4小时可达，较现图分别压缩14分、22分；上海至贵阳、昆明、南宁、重庆分别最快6小时54分、9小时35分、9小时33分、8小时59分可达，较现图分别压缩1小时18分、2小时3分、1小时47分、1小时28分。